Общая характеристика и механизмы действия иммуномодуляторов

Общая характеристика и механизмы действия иммуномодуляторов-мурамилпептидов

Сегодня актуальность разработки новых высокоэффективных иммунотропных препаратов и целесообразность их практического использования в комплексном лечении многих заболеваний человека, в том числе социально-значимых, не вызывают сомнения.

Среди современных тенденций в разработке иммуномодулирующих средств как одну из наиболее значимых выделяют создание эффективных препаратов методами химического синтеза, обеспечивающее создание иммуномодуляторов известного состава и строения и, как следствие, воспроизводимость структуры и максимальное их освобождение от балластных примесей [18].

С 70-х годов ХХ века ведутся интенсивные исследования и поиски биологически активных производных N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамина (мурамилдипептида, МДП) - компонента пептидогликана клеточной стенки бактерий (Рисунок) [28,37].

Рисунок. Структура N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамина.

Аналоги МДП присутствуют в организме животных и человека в малых количествах, оказывая различные нейро- и иммунорегуляторные эффекты [22]. Начало исследованиям биологических и терапевтических свойств мурамилпептидов было положено открытием E.Lederer и соавторов того факта, что именно МДП является минимальным компонентом, обусловливающим иммуностимулирующее действие полного адъюванта Фрейнда и способным заменить в его составе микобактерию туберкулеза [28]. С того времени синтезировано большое количество производных МДП и детально изучены их плейотропные биологические эффекты (Табл.1,2).

Раскрыты молекулярные механизмы действия мурамилпептидов: они действует через внутриклеточные рецепторы NOD-2 иммунокомпетентных клеток. Эти рецепторы относят к группе образ-распознающих рецепторов, посредством которых передаются активирующие сигналы для компонентов врожденного иммунитета. Проникновение МДП внутрь клетки и связь с NOD-2 ведет к RIP-2-зависимой активации NFκB и синтезу ключевых цитокинов первой фазы иммунного ответа [38].

Некоторые производные МДП уже нашли клиническое применение [13,19,23,37].

Отечественный препарат Ликопид, представляющий собой N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин (глюкозаминил-МДП, ГМДП), внедряется в тактические схемы лечения многих заболеваний, включая хронические рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции, псориаз, онкологические заболевания [2,3,4,19]. Данные по изучению биологической активности и клинической эффективности применения Ликопида свидетельствуют о его способности регулировать функцию всех основных популяций иммунокомпетентных клеток (моноцитов/макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, естественных киллеров), обеспечивая эффективную работу системы иммунитета [3,4]

Таблица 1. Биологическая активность мурамилпептидов in vitrо*

Активность	Эффект
Стимуляция клеток, участвующих в иммунном ответе	Моноциты-макрофаги: хемотаксис, стимуляция дифференцировки и фагоцитоза, супрессия синтеза ДНК, стимуляция освобождения лизосомальных ферментов и супероксида, усиление захвата глюкозамина, стимуляция продукции монокинов, простагаландина и коллагеназы, индукция туморотоксической и туморостатической активности, подавление в этих клетках репликации ВИЧ-1 [27], усиление экспрессии антигенов ГКГ, CD18, CD54 (ICAM-1), CD86 (B7-2) и др. В-клетки: митогенная активность, поликлональная активация, модуляция антителообразования, Т-хелпер-замещающая активность и др. Т-клетки: стимуляция дифференцировки, активация хелперной функции, индукция Т-киллеров, стимуляция реакции смешан¬ной культуры лимфоцитов и др.; в высоких дозах активация Т-супрессоров Другие клетки: Активация функций естественных киллеров, усиление фагоцитоза нейтрофилов, усиление освобождения гистамина тучными клетками, активация захвата гистидина базофилами
Эффекты на другие клетки	Лизис и освобождение серотонина тромбоцитами, усиление пролиферации и выработки ИЛ-1-подобного фактора фибробластами, усиление резорбции кости остеокластами, стимуляция продукции NO астроцитами
Действие на систему комплемента	Активация комплемента по классическому и альтернативному пути

Примечание: * Таблица основана на данных Коtаni и соавт. [36,37].

Таблица 2. Биологическая активность мурамилпептидов in vivo*

Активность	Эффект
Модуляция специфического иммунного ответа	Потенцирование гуморального и клеточного иммунного ответа, усиление экспрессии антигенов ГКГ на поверхности моноцитов/макрофагов [42], регуляция баланса Тh1/Th2-клеток.
Усиление естественных защитных механизмов	Усиление пролиферации стволовых клеток костного мозга, транзиторная лейкопения с последующим лейкоцитозом, активация макрофагов, усиление активности естественных киллеров, повышение резистентности к бактериальным и грибковым инфекциям [43] и опухолевому росту
Нейрофармакологическая активность	Пирогенный, сомногенный эффекты; частичный серотонинэргический агонизм, индукция эндогенной продукции морфина [41]
Другие виды биологической активности	Провокация геморрагического некроза в месте введения, образование эпителиоидной гранулемы, противоопухолевый эффект и индукция продукции интерферонов, увеличение проницаемости сосудов, снижение артериального давления за счет прямого действия на гладкую мускулатуру сосудов и ингибирования ангиотензин-конвертирущего фермента [40], противовоспалительная активность [47], гепатопротективный эффект [29], предотвращение ишемического инсульта печени [26].

Примечание: * Таблица основана на данных Кotani и соавт. [36,37]. Дополнительная информация сопровождается ссылками на источник.

Проводятся исследования эффективности ГМДП в комплексном лечении хронического рецидивирующего фурункулеза [1], вирусных, бактериальных и грибковых поражений роговицы глаза [17], герпетических и папилломовирусных инфекций [20], красного плоского лишая [21], трофических язв, туберкулеза легких, псориаза, а также лейкопении у онкологических больных, проходящих химио- или лучевую терапию [19].

Отдельно следует отметить успешное внедрение Ликопида в педиатрическую практику. Доказана целесообразность его использования при гнойно-септических процессах, инфекционных заболеваниях бактериальной и смешанной этиологии у новорожденных детей различного гестационного возраста, при острых и хронических вирусных гепатитах А, В и С, при хронических воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в детском возрасте, а также у детей, страдающих рецидивирующими гнойными инфекциями кожи.

Вызывает интерес работа, проведенная в Институте инфекционной гинекологии (Конрое, Техас, США), в которой продемонстрирована способность глюкозаминил-МДП при применении per os в широком диапазоне доз снижать системную цитотоксичность фактора некроза опухоли α (ФНО-α) у онкологических больных [44]. Именно этот монокин в значительной степени обусловливает раковую интоксикацию. Кроме того, на фоне применения глюкозаминил-МДП обнаружено улучшение показателей жирового обмена у лиц с исходно повышенным уровнем холестерола и триглицеридов.

За рубежом, помимо глюкозаминил-МДП, внедрены в клиническую практику или находятся на завершающих этапах клинических испытаний препараты Ромуртид (N2-[N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил]-N6-стероил-L-лизин), Мурабутид (N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин-α-n-бутиловый эфир), CGP 19835A (включенный в липосомы N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил-L-аланил-фосфатидилэтаноламин, МТП-ФЭ), В30-МДП (6-О-[2-тетрадецилгексадеканоил]-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин), ImmTher (N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил-L-аланил-глицерол дипальмитат).

Ромуртид оказался эффективным в коррекции побочных эффектов противораковой химио- и лучевой терапии, в частности в восстановлении числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови больных опухолями желудочно-кишечного тракта [46]. Кроме того, Ромуртид существенно потенцировал функциональную активность периферических лейкоцитов и клеток бронхоальвеолярного лаважа у больных раком легкого. Разрабатываются методики применения этого мурамилпептида для усиления эффекта противовирусных вакцин, в частности вакцин против гепатита В [35].

Мурабутид зарекомендоал себя как препарат, стимулирующий неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям. Доказана его способность подавлять репликацию вируса иммунодефицита человека I типа в макрофагах и дендритных клетках [27].

Инкапсулированный в мультиламеллярные везикулы МТП-ФЭ находит применение в комплексном лечении остеосаркомы, существенно удлиняя период ремиссии заболевания после хирургического лечения [33,34]. Также показана его эффективность в лечении метастатической меланомы [30]. Липосомальный МТП-ФЭ используется и в ветеренарии, в частности в лечении гемангиосаркомы [25] и меланомы у собак [39].

ImmTher оказался эффективным средством профилактики и лечения легочных и печеночных метастазов колоректальных злокачественных опухолей. Очевидно, это связано с выявленной способностью препарата стимулировать экспрессию генов интерлекина-1α (ИЛ-1α), ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, фактора хемотаксиса макрофагов, ФНО-α и активировать цитостатическую активность моноцитов/макрофагов [45].

Возвращаясь к отечественным препаратам мурамилпептидного ряда, более подробно остановимся на результатах собственных исследований клинической эффективности БАД Глимурида, действующим началом которого является МДП [6,7,8,9,11,12,13,14,15,32].

Все клинические испытания препарата проведены как двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Глимурид в лечении/реабилитации больных в резидуальную фазу хронического описторхоза

Первой группой больных, на которой был апробирован Глимурид, были пациенты с хроническим описторхозом (ХО) - гельминтозом, вызываемым Opisthorchis felineus [10,12,16]. Как показал опыт применения хлоксила и празиквантеля, даже после эффективной дегельминтизации у большинства гельминтологически излеченных больных сохраняются признаки иммунной недостаточности и клиника полиорганных поражений [5]. Отсутствие нормализации функции иммунной системы в отдаленные сроки после паразитарного выздоровления привело к необходимости поиска методов иммунологической реабилитации реконвалесцентов описторхоза.

Исследования проведены на базе областной клинической больницы г. Томска на 40 больных в возрасте от 20 до 40 лет в резидуальный период ХО через 6 месяцев после эффективной дегельминтизации празиквантелем. У большинства пациентов отмечены клинические признаки вторичной иммунной недостаточности: наличие рецидивирующих хронических инфекций и частых острых бактериальных и вирусных заболеваний. У половины обследованных больных ХО выявлялся аллергический син¬дром. Изучение иммунологических показателей крови показало у большей части пациентов однотипные отклонения от нормальных значений: снижение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов в основном за счет CD4+ cубпопуляции, повышение сывороточного уровня ЦИК и IgA, -G и -М, угнетение кислородозависимого метаболизма и фагоцитарной активности нейтрофилов [5,12].

Пациенты были подразделены методом случайной выборки на две сопоставимые по возрасту, полу и клинической картине группы больных по 20 человек в каждой. Глимурид применяли по 1 капсуле каждый день утром натощак в течение 10 дней (экспериментальная группа). В контрольной группе больные получали плацебо по той же схеме. Базисно пациентам обеих групп назначали никодин по 0,5 г 3 раза в сутки. Иммунологические показатели, общий анализ крови, биохимические параметры крови определяли до лечения, через 7 дней, 1, 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения.

Применение Глимурида по 1 капсуле в сутки у больных в резидуальный период ХО вызывало стойкое восстановление угнетенной фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, нормализовало сывороточную концентрацию IgА, -G и -M, абсолютное и относительное число СD4+ лимфоцитов и соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов (СD4+/CD8+).

Наблюдение за больными основной группы в течение 12 месяцев выявило довольно стойкое клиническое улучшение, за период наблюдения у 13 пациентов из 20 не было отмечено эпизодов обострения воспалительных процессов со стороны органов пищеварения, простудных явлений. Показатели иммунитета были сходны с их значениями у здоровых лиц. В группе сравнения состояние ремиссии отмечено только у 2 из 20 человек, а показатели иммунитета не отличались от исходных показателей до лечения [5,10].

Глимурид как средство коррекции иммунных и гематологических расстройств, вызванных адъювантной химиотерапией опухолей

Второй группой больных, у которых был применен Глимурид, были пациенты в возрасте от 45 до 65 лет (40 человек), получающие химиотерапию 5-фторурацилом после радикального удаления злокачественных опухолей желудка и толстой кишки Т3N(0-2)М0 стадии [12,16]. Хирургический метод остается единственным радикальным способом лечения новообразований желудка и кишечника. Однако, послеоперационный период сопровождается большим количеством осложнений и высокой летальностью, часто пациенты погибают от осложнений гнойно-септического характера. Показатель 5-летней выживаемости колеблется по разным данным от 17 до 51%. Адъювантная химиотерапия после удаления опухоли приводит к угнетению иммунной системы, цитопении и снижению качества жизни пациентов. Применение Глимурида в указанной группе больных направлено, прежде всего, на профилактику и коррекцию иммунных и гематологических расстройств, вызванных химиотерапией.

Исследования проведены на базе областной клинической больницы г. Томска. Больных подразделяли методом случайной выборки на две сопоставимые по возрасту, полу и клинической картине группы: экспериментальную (20 человек, из них у 10 диагностирован рак желудка, у 10 - рак толстой кишки), пациентам которой назначали в послеоперационном периоде Глимурид вместе с адъювантной химиотерапией и симптоматическими средствами, а также контрольную группу (20 человек, из которых у 10 - рак желудка и у 10 - рак толстой кишки), в которой больные получали, помимо базового лечения, плацебо. Всем пациентам после морфологической верификации опухолевого процесса проведено радикальное оперативное вмешательство, в том числе субтотальная резекция желудка у 20 человек, гемиколонэктомия у 10, резекция части толстой кишки у 10 человек. Гематологические показатели, общий анализ мочи, биохимические параметры крови и иммунологические показатели определяли до оперативного вмешательства, затем до и после проведения курсов химиотерапии. У больных с карциномой желудка до удаления опухоли и в послеоперационном периоде проводили динамическое исследование сывороточного уровня РЭА и СА-72-4, а у пациентов с раком толстой кишки - РЭА и СА-19-9. До начала лечения и в ходе терапии оценивалось качество жизни больных с помощью анкеты EORTC QLQ CORE 30. Глимурид (в контроле – плацебо) применяли по 1 капсуле каждый день утром натощак в период проведения адъювантной химиотерапии, заключающейся во внутривенном (в/в) введении 5-фторурацила по 15 мг/кг через день в течение 14 суток. Перерыв между курсами составлял 5-6 недель. Проанализированы данные исследований, проведенных в течение двух курсов цитостатической и иммуномодулирующей терапии.

Глимурид способствовал лучшей переносимости 5-фторурацила, что проявилось более высокими показателями качества жизни больных в сравнении с контрольной группой, снижением угнетающего воздействия химиотерапии на показатели гемограммы и печеночной функции. Параметры иммунограммы в экспериментальной группе также претерпевали меньшие изменения в процессе терапии 5-фторурацила в сравнении с группой контроля. У пациентов, получавших Глимурид, при проведении 1-го и 2-го курсов терапии показатели гемограммы (лейкоциты, тромбоциты, гемоглобин, эритроциты) приходили к нормальным величинам уже через 1-2 недели в отличие от группы сравнения, где нормализация их значений наблюдалась через 3-4 недели.

Наблюдение за больными после радикального хирургического вмешательства проводилось в течение 12 месяцев. Уже через 3 месяца у 3 пациентов группы сравнения с карциномой желудка отмечено повышение уровня РЭА и СА-72-4 выше нормы. Отсутствие повышения уровня опухолевых маркеров к этому сроку у всех больных основной группы говорит в пользу наличия противоопухолевой направленности действия Глимурида. Через 12 месяцев после операции различия в уровне маркеров в основной и контрольной группе стали достоверными. Однако, для подтверждения клинической противоопухолевой активности препарата требуется более длительное и разностороннее изучение, включающее оценку таких важных показателей, как 5-летняя выживаемость, развитие в этот период метастазов и рецидивов опухолевого процесса.

Глимурид в комплексной терапии хронического гепатита С

Третий блок клинических испытаний Глимурида проведен у больных хроническим гепатитом С (ХГС) [12,16]. В настоящее время в мире насчитывается более 500 млн носителей вируса гепатита С (HCV). Особенностью вируса HCV, относящегося к семейству флавивирусов, является способность к длительной персистенции в организме. Острая HCV-инфекция примерно в 80% случаев принимает хроническое течение. Основным методом лечения ХГС считается интерферонотерапия. Однако, даже признанные наиболее эффективными 12-месячные схемы терапии c использованием пегилированного интерферона-α (ИФН-α) дают положительный результат в 50-60% случаев, а стойкий терапевтический эффект наблюдается лишь у 20-30% больных. Сочетанное применение пегилированного ИФН-α и рибавирина позволяет несколько улучшить результат, но при этом возрастает и количество побочных действий. Многие больные отказываются от лечения ИФН в начале курса или не доводят его до конца из-за побочных эффектов.

Высокая распространенность гепатита С, отсутствие средств специфической профилактики, недостаточная эффективность и выраженные побочные действия интерферонотерапии говорят об актуальности разработки новых подходов к лечению этого заболевания, в том числе основанных на восстановлении эффективного противовирусного иммунного ответа.

Исследования целесообразности использования Глимурида в комплексной терапии хронического гепатита С проведены на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии факультета последипломной подготовки врачей Кубанской государственной медицинской академии на базе городской клинической инфекционной больницы г. Краснодара у больных, находившихся на стационарном лечении [12,16]. Пациенты были рандомизированы на две сопоставимые по полу, возрасту и степени активности ХГС группы. Контрольная группа пациентов включала 20 больных (9 мужчин и 11 женщин), из них в возрасте от 20 до 30 лет — 7 человек, от 31 до 50 — 7, от 51 до 60 – 4, старше 60 — 2. ХГС минимальной степени активности имел место у 8 человек, слабо выраженной степени активности – у 6, умеренной степени активности – у 6. Группа больных, получавших Глимурид, включала 20 пациентов (8 мужчин и 12 женщин), из них в возрасте от 20 до 30 лет — 5 человек, от 31 до 50 — 7, от 51 до 60 – 5, старше 60 —3. ХГС минимальной степени активность выявлен у 10 человек, слабо выраженной степени активности – у 5, умеренной степени активности – у 3, умеренной степени активности с переходом в цирроз печени – у 2. Глимурид (в контроле – плацебо) назначали утром натощак по 1 капсуле через день в курсовой дозе 10 капсул. Все больные получали базовое лечение, включающее детоксицирующие средства (растворы глюкозы, реамбирин), урсофальк, эссенциале. Выбор средств базовой терапии у конкретных пациентов определялся клиническими особенностями заболевания. Биохимические и иммунологические показатели, а также РНК вируса гепатита С (HCV) в крови методом ПЦР определяли до лечения, через 3 недели и 3 месяца после лечения.

У всех больных ХГС, обследованных нами, до лечения в крови методом ПЦР была обнаружена РНК HCV. Клинические проявления болезни и выраженность изменений биохимических и иммунологических показателей крови значительно варьировали у пациентов в зависимости от степени активности ХГС. Прием Глимурида на фоне базового лечения не вызывал существенных биохимических и иммунологических сдвигов. По крайней мере, отчасти это связано с большими индивидуальными вариациями показателей. Но, что самое интересное, при этом отмечен выраженный противовирусный эффект: исчезновение HCV из системной циркуляции (или падение количества вирусной РНК ниже порога чувствительности ПЦР-метода) через 3 недели после лечения в 85% случаев в экспериментальной группе (p<0,01), тогда как в группе больных, получавших плацебо, вирус обнаружили у 100% повторно обследованных больных. Через 3 месяца по окончании лечения у 65% пациентов экспериментальной группы отрицательные результаты ПЦР-исследования на наличие РНК HCV в крови сохранились, в то время как в контрольной группе вирус выявили у 95% больных.

Вероятно, противовирусные эффекты Глимурида связаны с известной способностью мурамилпептидов индуцировать продукцию ИФН I и II типов, а также с активацией специфических иммунных реакций в отношении вируса и инфицированных вирусом клеток. Отметим, что при применении Глимурида не выявлено отрицательных клинико-лабораторных побочных эффектов. Также не отмечено ни одного случая обострения ХГС, что достаточно часто наблюдается при интерферонотерапии, когда развивается цитолитический криз вследствие гибели содержащих вирус гепатоцитов, или стимулируются аутоиммунные реакции, или вырабатываются нейтрализующие антитела к ИФН-α. Выявленная противовирусная активность Глимурида при ХГС говорит о целесообразности проведения дополнительных исследований, направленных на подтверждение полученных результатов и раскрытие конкретных механизмов обнаруженного эффекта.

Таким образом, мы продемонстрировали высокую эффективность Глимурида в реабилитации больных с резидуальным описторхозом, в коррекции вызванных химиотерапией иммунных и гематологических нарушений у оперированных онкологических больных и в комплексной терапии ХГС [12].

В заключении подчеркнем, что область потенциального практического применения мурамилпептидов не ограничивается регуляцией иммунных реакций. Сомногенная активность, частичный серотонинэргический агонизм, способность индуцировать эндогенный синтез морфина в различных регионах головного мозга и периферических тканях, что позволяет снижать физическую зависимость и выраженность синдрома отмены у животных, длительно получавших морфин (Таблица), - все это говорит о перспективах клинического использования мурамилпептидов в практической неврологии и психиатрии. Следует отметить протективное действие производных МДП от ряда гепатотоксинов, связанное со стабилизацией мембран гепатоцитов, а также способность снижать выраженность ишемических поврежедений печени в экспериментальных моделях in vivo (Таблица). Очевидно, в ближайшем будущем показания к клиническому применению препаратов мурамипептидного ряда будут существенно расширены.

Литература

Баранова И.Д. Эффективность применения ликопида у больных хроническим рецидивирующим фурункулезом (ХФР). // Int. J. Immunorehabilitation. – 1998. - № 8. – С. 97.
Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Пинегин Б.В. и др. Отечественный иммуномодулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике. // Вестник РАМН. – 1997. - № 11. – С. 46-48.
Иванов В.Т., Андронова Т.М., Несмеянов В.А. и др. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаминилмурамил дипептида (ликопида). // Клиническая медицина. – 1997. - № 3. – С. 11-15.
Иванов В.Т., Хаитов Р.М., Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Ликопид (ГМДП) - новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных со вторичной иммунной недостаточностью. // Иммунология.- 1996. - №2. - С. 4-6.
Калюжина М.И., Калюжин О.В., Калюжин В.В., Шкалев М.В. Резидуальный описторхоз. – М.: Издательство РАМН. – 2004. – 216 с.
Калюжин О.В., Захарова Н.С., Брицина М.В. и др. Иммуномодулирующая активность β-гептилгликозид-мурамилдипептида in vivo. // Бюл. экспер. биол. – 1998. - Т. 128. - № 11. – С. 553-554.
Калюжин О.В., Земляков А.Е., Калюжина Е.В. и др. Действие гликозидов мурамилдипептида на пролиферацию лимфоцитов и выработку ими интерлейкина-2. // Бюл. экспер. биол. – 2002. – Т. 134. - № 8. – С. 186-190.
Калюжин О.В., Калина Н.Г., Баштаненко А.Ф. и др. Стимуляция резистентности мышей к бактериальной инфекции гликозидами мурамилдипептида // Бюл. экспер. биол. – 2003. – Т. 135. - № 5. – С. 531-535.
Калюжин О.В., Калюжин В.В., Земляков А.Е. и др. Стимуляция неспецифической резистентности мышей β-гептилгликозид-мурамилдипептидом. // Бюл. экспер. биол. – 1999. – Т. 127. - № 5. – С. 543-545.
Калюжин О.В., Калюжина М.И., Караулов А.В. Коррекция резидуальных иммунных нарушений у больных хроническим описторхозом после дегельминтизации. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В.Караулова. - Т. 3. – М. – 2002. – С. 329-336.
Калюжин О.В., Нелюбов М.В., Калюжина Е.В. и др. Влияние конфигурации гликозидной связи и структуры агликона гликозидов мурамилдипептида на их способность стимулировать продукцию интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли макрофагами. – Бюл. экспер. биол. – 2002. – Т. 134. - № 9. – С. 326-328.
Калюжин О.В. Поиск предпочтительных направлений синтеза и разработка высокоэффективных иммуномодуляторов-мурамилпептидов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Москва. – 2002.
Калюжин О.В. Производные мурамилдипептида в эксперименте и клинике. // Журн. микробиол. - 1998. - № 1. - С. 104-108.
Калюжин О.В., Фукс Б.Б., Бовин Н.В. и др. Иммуномодулирующая активность новых производных мурамилдипептида in vitro. // Бюл. экспер. биол. - 1994. - Т. 117. - № 5. - С. 510-513.
Калюжин О.В., Фукс Б.Б. Влияние гидро-липофильного баланса производных мурамилдипептида на их взаимодействие с биомембранами и включение в клетки. // Бюл. экспер. биол. - 1996. - Т. 122. - № 12. - С. 658-661.
Караулов А.В., Калюжин О.В., Ликов В.Ф. и др. Производные мурамилдипептида в клинике. // Актуальные вопросы клинической медицины (под ред. А.В.Караулова). – 2002. – Т. 2. – С. 93-100.
Майчук Ю.Ф., Андронова Т.М., Казаченко М.А., Позднякова В.В. Применение иммуномодулятора Ликопида в офтальмологии. // Tera Medica. – 2001. - № 1. – С. 38-39.
Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов Р.М. Иммуномодуляторы – современное состояние, тенденции развития, перспективы. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. А.В.Караулова. - Т. 3. – М. – 2002. – С. 175-194.
Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидового ряда – иммунотропные лекарственные средства нового поколения. // Int. J. Immunorehabilitation. - 1997. - N. 6. - C. 27-34.
Пинегин Б.В., Минкина Г.Н., Агикова Л.А. и др. Использование нового иммуномодулятора ГМДП при лечении больных папиломовирусной инфекции шейки матки. // Иммунология. – 1997. - № 1. – С. 49-51.
Рабинович О.Ф., Ханухова Л.М., Пинегин Б.В. Влияние иммуномодулятора ликопида на синтез цитокинов и активационные молекулы лимфоцитов периферической крови больных с красным плоским лишаем. // Стоматология. – 2000. – Т. 79. - № 2. – С. 6-9.
Adam A., Lederer E. Muramyl peptides: Immunomodulators, sleep factors, and vitamins. // Stevens D.G., ed. Medical research reviews. - Vol. 4. - N.Y.: Wiley and Sons. – 1984. – P. 111-152.
Bahr G.M., Chedid L. Immunological activities of muramyl peptides. // Federat. Proc. – 1986. - Vol. 45 (11). – P. 2541-2544.
Barratt G.M., Pulsieux F., Yu W.-P. et al. Antimetastatic activity of MDP-L-alanyl-cholesterol incorporated into various types of nanocapsules. // Int. J. Immunopharmacol. – 1994. - Vol. 16 (5/6). – P. 457-461.
Clifford C.A., Mackin A.J., Henry C.J. Treatment of canine hemangiosarcoma: 2000 and beyond. // J. Vet. Intern. Med. – 2000. – Vol. 14 (5). – P. 479-485.
Cursio R., Gugenheim J., Panaia-Ferrari P. et al. Improvement of normothermic rat liver ischemia/reperfusion by muramyl dipeptide. // J. Surg. Res. – 1998. – Vol. 80(2). – P. 339-344.
Darcissac E.C., Truong M.J., Dewulf J. et al. The synthetic immunomodulator murabutide controls human immunodeficiency virus type 1 replication at multiple levels in macrophages and dendritic cells. // J. Virol. – 2000. – Vol. 74 (17). – P. 7794-7802.
Ellouz F., Adam A., Ciobaru R., Lederer E. Minimal structural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives. // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1974. – Vol. 59. – P. 1317-1325.
Farghali H., Machkova Z., Kamenikova L. et al. The protection from hepatotoxicity of some compounds by the synthetic immunimodulator muramyl dipeptide (MDP) in rat hepatocytes and in vivo. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 1984. – Vol. 6/8. – P. 449-454.
Fidler I.J., Kleinerman E.S. Clinical application of phospholipid liposomes containing macrophage activators for therapy of cancer metastasis. // Adv. Drug. Deliv. Rev. – 1994. - Vol. 13 (3). – P. 325-340.
Fogler W.E., Fidler I.J. The activation of tumoricidal properties in human blood monocytes by muramyl dipeptide requ¬ires specific intracellular interaction. // J. Immunol. – 1986. - Vol. 136 (6). – P. 2311-2317.
Kalyuzhin O.V., Zemlyakov A.E. & Fuchs B.B. Distinctive immunomodulating properties and interactivity with model membranes and cells of two homologous muramyl dipeptide derivatives. // Int. J. Immunopharmacol. - 1996. - Vol. 18. - No. 11. - P. 651-659.
Kleinerman E.S. Biologic therapy for osteosarcoma using liposome-encapsulated muramyl tripeptide. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. – 1995. – Vol. 9 (4). – P. 927-938.
Kleinerman E.S., Gano J.B., Johnston D.A. et al. Efficacy of liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A) in the treatment of relapsed osteosarcoma. // Am. J. Clin. Oncol. – 1995. – Vol. 18(2). – P.93-99.
Koike Y., Yoo Y.C., Mitobe M. et al. Enhancing activity of mycobacterial cell-derived adjuvants on immunogenicity of recombinant human hepatitis B virus vaccine. // Vaccine. - 1998. – Vol. 16(20). – P. 1982-1989.
Kotani S., Azuma I., Tacada H. et al. Muramyl dipeptides: prospect for cancer treatment and immunostimulation. // Klein Т., Specter S., Freldman H., Szentlvanyl A., eds. Biologi¬cal response modifiers In human oncology and Immunology. - N.Y.: Plenum. – 1983. – P. 117-158.
Kotani S., Tsujimoto M., Koga T. et al. Chemical structure and biological activity relationship of bacterial cell walls and muramyl peptides. // Federat. Proc. - 1986. – Vol. 45 (11). – P. 2534-2540.
Kufer T.A., Banks D.J., Philpott D.J. Innate immune sensing of microbes by Nod proteins. // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2006. – Vol. 1072. – P. 19-27.
MacEwen E.G., Kurzman I.D., Vail D.M. et al. Adjuvant therapy for melanoma in dogs: results of randomized clinical trials using surgery, liposome-encapsulated muramyl tripeptide, and granulocyte macrophage colony-stimulating factor. // Clin. Cancer Res. – 1999. – Vol. 5 (12). – P. 4249-4258.
Masek К. Immunopharmacology of muramyl peptides. // Federat. Proc. – 1986. - Vol. 45 (11). – P. 2549-2551.
Munjal I.D., Schmidt D., Spector S. Role of endogenous morphine in the attenuation of opiate withdrawal syndrome by N-acetylmuramyl-L-alanine-D-isoglutamine (MDP). // Neuropsychopharmacology. – 1996. – Vol. 15(1). – P. 99-103.
Nesmeyanov V.A., Khaidukov S.V., Komeleva R.L. et al. Muramylpeptides augment expression of Ia-antigens on mouse macrophages. // Biomed. Sci. – 1990. – Vol. 1. – P. 151-154.
Parant M. Influence of synthetic adjuvants on nonspe¬cific resistance to infections. // Int. J. Immunopharmac. – 1994. - Vol. 16 (5-6). – P. 445-449.
Slesarev V.I., Ellithorpe R., Dimitroff T. Inhibition of systemic TNF-alpha cytotoxicity in cancer patients by D-peptidoglycan. // Med. Oncol. – 1998. – Vol. 15(1). – P. 37-43.
Worth L.L., Jia S.F., An T., Kleinerman E.S. ImmTher, a lipophilic disaccharide derivative of muramyl dipeptide, up-regulates specific monocyte cytokine genes and activates monocyte-mediated tumoricidal activity. // Cancer Immunol. Immunother. – 1999. – Vol. 48 (6). – P. 312-320.
Yano K., Matsuoka H., Seo Y. et al. Restorative effect of romurtide for thrombocytopenia associated with intensive anticancer drug treatment and/or irradiation in patients with gastrointestinal cancer. // Anticancer Res. – 1995. – Vol. 15 (6B). – P. 2883-2887.
Zidek Z., Masek K., Sedevy F. Antiinflammatory effects of muramyl dipeptide in experimental models of acute inflammation. // Agents Actions. – 1984. – Vol. 14. – P. 72-75.